Souhrn údajů o přípravku Tamsulosin HCl Sandoz 0,4

Souhrn údajů o přípravku Tamsulosin HCl Sandoz 0,4 Prolong

Souhrn údajů o přípravku Sildenafil San;doz 50 mg, Sildenafil Sandoz 100 mg

 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU TAMSULOSIN HCL SANDOZ 0,4

 

1.    NÁZEV PŘÍPRAVKU

TAMSULOSIN HCL SANDOZ 0,4

0,4 mg, tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním

 

2.    KVALITATIVNÍ a KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

 

3.    LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka s řízeným uvolňováním.

Oranžové/olivově zelené želatinové tobolky, které obsahují bílé až téměř bílé pelety.

 

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.          Terapeutické indikace

Symptomy v dolní části močových cest (LUTS) spojené s benigní hyperplazií prostaty (BHP).

4.2.          Dávkování a způsob podání

Jedna tobolka denně po snídani nebo po prvním denním jídle. Tobolka se polyká celá, zapíjí se sklenicí vody vestoje nebo vsedě (nikoli vleže). Tobolka se nemá zlomit ani rozdrtit, protože to může ovlivnit dlouhodobé uvolňování léčivé látky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tamsulosinu u dětí mladších 18 let věku nebyla prokázána. Dostupná data jsou popsána v bodě 5.1.

V případě poruchy funkce ledvin není úprava dávek opodstatněná. Úprava dávek u mírné až středně těžké insuficience jater není opodstatněná (viz také bod 4.3).

4.3.          Kontraindikace

Hypersenzitivita na tamsulosin včetně lékem vyvolaného angioedému, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Dříve pozorovaná ortostatická hypotenze (ortostatická hypotenze v anamnéze).

Těžká jaterní insuficience.

4.4.          Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Podobně jako u jiných antagonistů alfa1-adrenergních receptorů užívání tamsulosinu může snížit krevní tlak, což ve vzácných případech může vyvolat mdloby. Začínají‑li se objevovat počáteční příznaky ortostatické hypotenze (závratě, slabost), pacient má sedět nebo si lehnout, dokud příznaky neodezní.

Před zahájením léčby tamsulosinem je třeba pacienta vyšetřit, aby se vyloučila přítomnost jiných onemocnění, které by mohly vyvolat podobné příznaky jako BHP. Prostatu je třeba vyšetřit per rectum a podle potřeby stanovit hodnotu PSA (prostatický specifický antigen) před zahájením léčby, a potom v pravidelných intervalech.

Při léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <10 ml/min) se musí postupovat opatrně, protože tito pacienti nebyli zahrnuti do studií.

Po použití tamsulosinu byl vzácně zaznamenán angioedém. V takovém případě má být léčba okamžitě ukončena a pacient monitorován až do odeznění edému a tamsulosin nemá být znovu nasazen.

“Syndrom interoperativní plovoucí duhovky” (IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome, varianta syndromu malé zornice) byl pozorován během operací katarakty a glaukomu u některých pacientů současně či v minulosti léčených tamsulosinem. IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v průběhu operace a po ní. Zahájení léčby tamsulosinem u pacientů plánovaných k operaci katarakty nebo glaukomu se proto nedoporučuje.

Přerušení léčby tamsulosinem 1-2 týdny před operací katarakty nebo glaukomu je považováno za užitečné, nicméně přínos přerušení léčby nebyl dosud stanoven. IFIS byl také hlášen u pacientů, kteří přerušili užívání tamsulosinu delší dobu před operací.

V průběhu předoperačního vyšetření chirurgové a oftalmologické týmy mají zjistit, zda pacienti plánovaní k operaci katarakty nebo glaukomu jsou nebo byli léčeni tamsulosinem, aby následně zajistili příslušné prostředky k léčbě IFIS během operace.

Tamsulosin nemá být podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol) u pacientů, kteří jsou fenotypicky slabými metabolizátory CYP2D6.

Tamsulosin má být používán s opatrností v kombinaci se silnými (např. ketokonazol) a středně silnými (např. erythromycin) inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5).

4.5.          Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých pacientů. Nebyly pozorovány interakce, jestliže se tamsulosin podával současně s atenololem, enalaprilem nebo theofylinem. Současně podávaný cimetidin zvyšuje a současně podávaný furosemid snižuje plazmatické koncentrace tamsulosinu; protože však koncentrace tamsulosinu setrvávají v normálním rozmezí, není třeba měnit dávkování.

Za podmínek in vitro ani diazepam, ani propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin, diklofenak, glibenklamid, simvastatin nebo warfarin nemění volnou frakci tamsulosinu v lidské plazmě. Tamsulosin rovněž nemění volné frakce diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu nebo chlormadinonu.

Nebyly zjištěny žádné interakce na úrovni jaterního metabolismu při studiích in vitro s mikrosomálními jaterními frakcemi (reprezentativními pro léky metabolizující enzymatický systém cytochromu P450), zahrnujícími amitriptylin, salbutamol, glibenklamid nebo finasterid.

Diklofenak a warfarin však mohou zvýšit rychlost eliminace tamsulosinu.

Současné podávání tamsulosinu se silnými inhibitory CYP3A4 může vést ke zvýšené expozici tamsulosinu. Současné podávání s ketokonazolem (známým silným inhibitorem CYP3A4) vedlo k 2,8násobnému zvýšení AUC a 2,2násobnému zvýšení Cmax tamsulosinu.

Tamsulosin se nesmí podávat v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem) u pacientů, kteří jsou fenotypicky slabými metabolizátory CYP2D6.

Tamsulosin se musí v kombinaci se silnými (např. ketokonazol) a středně silnými (např. erythromycin) inhibitory CYP3A4 podávat opatrně.

Současné podávání tamsulosinu s paroxetinem, silným inhibitorem CYP2D6, vedlo k hodnotám Cmax a AUC tamsulosinu, které byly zvýšeny o faktor 1,3, respektive 1,6, nicméně tato zvýšení se nepovažují za klinicky významné.

Současné podávání jiného antagonisty na adrenergních α1-receptorech může snížit krevní tlak.

4.6.          Fertilita, těhotenství a kojení

Tamsulosin není indikován pro užití u žen.

V krátkodobých a dlouhodobých klinických studiích s tamsulosinem byly pozorovány poruchy ejakulace. V poregistračním období byly hlášeny případy poruch ejakulace, retrográdní ejakulace a selhání ejakulace.

4.7.          Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie účinků na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přesto je třeba, aby si pacienti byli vědomi, že tamsulosin může způsobit závratě.

4.8.          Nežádoucí účinky

 

 

Časté (>1/100, <1/10)

Méně časté (>1/1000, <1/100)

Vzácné (>1/10 000, <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo

Poruchy nervového systému

Závratě (1,3 %)

 

Bolesti hlavy

Synkopa

 

 

Poruchy oka

 

 

 

 

Rozmazané vidění ⃰, poruchy zraku ⃰ 

Srdeční poruchy

 

Palpitace

 

 

 

Cévní poruchy

 

Ortostatická hypotenze

 

 

 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

 

Rinitida

 

 

Epistaxe ⃰

Gastrointestinální poruchy

 

Zácpa, průjem, nauzea, zvracení

 

 

Sucho v ústech ⃰

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

Rash, pruritus, urtikarie

Angioedém

Stevens-Johnsonův syndrom

Erythema multiforme ⃰, exfoliativní dermatitida ⃰

Poruchy reprodukčního systému a prsů

Poruchy ejakulace zahrnující retrográdní ejakulaci a selhání ejakulace

 

 

Priapismus

 

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

 

Slabost

 

 

 

⃰ pozorováno po uvedení na trh

 

Po uvedení na trh byly během operace katarakty a glaukomu v souvislosti s léčbou tamsulosinem zaznamenány případy malé zornice nazývané syndrom interoperativní plovoucí duhovky (IFIS) (viz také bod 4.4).

Poregistrační zkušenosti: kromě nežádoucích účinků uvedených výše, byla v souvislosti s podáváním tamsulosinu hlášena fibrilace síní, arytmie, tachykardie a dušnost. Jelikož tyto spontánně hlášené příhody pocházejí z poregistračních zkušeností z celého světa, nelze četnost příhod a roli tamsulosinu jako příčiny spolehlivě určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9.          Předávkování

Symptomy

Bylo hlášeno akutní předávkování 5 mg tamsulosin-hydrochloridu. Byla pozorována akutní hypotenze (systolický krevní tlak 70 mm Hg), zvracení a průjem, které byly léčeny náhradou tekutin a pacient mohl být tentýž den propuštěn z hospitalizace.

Léčba

Při akutní hypotenzi nastalé po předávkování je nutno poskytnout kardiovaskulární podporu. Krevní tlak lze obnovit a srdeční tep přivést k normálu položením pacienta. Pokud to nepomůže, pak lze použít expandéry objemu a, v případě nutnosti, vasopresorika. Je nutno sledovat renální funkce a uplatnit celková podpůrná opatření. Dialýza pravděpodobně nepomůže, protože tamsulosin je velmi silně vázán na plasmatické proteiny.

K zabránění absorpce lze použít opatření jako je zvracení. Pokud dojde k předávkování velkým množstvím látky, lze aplikovat výplach žaludku a podat aktivní uhlí a osmoticky působící laxativum, jako je síran sodný.

 

5.    FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.          Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

Tamsulosin je antagonista adrenergních α1A-receptorů. Přípravek se používá pouze k léčbě onemocnění prostaty.

ATC kód: G04CA02

Mechanismus účinku

Tamsulosin se selektivně a kompetitivně váže na postsynaptické adrenergní α1A-receptory, které zprostředkovávají kontrakci hladkého svalu; tím tamsulosin relaxuje hladké svalstvo prostaty a uretry.

Farmakodynamické účinky

Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost průtoku moči tím, že relaxuje hladké svalstvo prostaty a uretry a tím zmírňuje obstrukci.

Přípravek také zlepšuje příznaky iritace a obstrukce, při nichž hraje důležitou úlohu kontrakce hladkých svalů distálních oddílů močových cest.

Alfa-sympatolytika mohou snížit krevní tlak snížením periferní rezistence. Při studiích s podáváním tamsulosinu normotensivním pacientům nebylo pozorováno snížení krevního tlaku, které by mělo jakýkoli klinický význam.

Účinky přípravku na příznaky zadržování moči a močení zůstávají zachovány také v průběhu dlouhodobé léčby, a to významně oddálí nutnost chirurgického výkonu.

Pediatrická populace

Byla provedena dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u dětí s neurogenním močovým měchýřem, při které byly srovnávány různé dávky tamsulosinu. Celkem 161 dětí (od 2 do 16 let věku) bylo randomizováno a léčeno jednou ze tří dávek tamsulosinu (nízká [0,001 až 0,002 mg/kg], střední [0,002 až 0,004 mg/kg] a vysoká [0,004 až 0,008 mg/kg]) a nebo bylo podáno placebo. Jako primární cíl studie byl stanoven počet pacientů, u kterých došlo ke snížení tlaku, při kterém dochází k úniku moči (Leak point pressure LPP) na < 40 cm H2O, (stanoveno na základě dvou hodnocení ve stejném dni). Sekundární cíle byly: skutečná a procentuální změna oproti výchozímu LPP, zlepšení nebo stabilizace hydronefrózy a hydroureteru, změny v objemu moči získané katetrizací a dále počet pomočení v době katetrizace (zaznamenáno v katetrizačním deníku). Mezi placebem a jakoukoli ze 3 podaných dávek tamsulosinu nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl, a to jak pro primární, tak i sekundární cíl. Nebyla zaznamenána žádná léčebná odpověď ani na jednu z podaných dávek.

5.2.          Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Tamsulosin se rychle absorbuje ze střev a jeho biologická dostupnost je téměř kompletní. Požití jídla před podáním přípravku absorpci zpomaluje. Uniformní absorpci lze zajistit tím, že se tamsulosin užívá vždy po snídani.

Tamsulosin má lineární kinetiku.

Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo přibližně za šest hodin po jednorázové dávce tamsulosinu podaného po vydatném jídle. Při opakovaném podávání je rovnovážného stavu dosaženo pátého dne, kdy Cmax je u pacientů zhruba o dvě třetiny vyšší než koncentrace dosažená po jednorázové dávce. Ačkoli tato situace byla zjištěna pouze u starších pacientů, dá se tentýž výsledek očekávat i u pacientů mladších.

Existuje značná interindividuální variabilita plazmatických koncentrací tamsulosinu, a to jak po jednorázovém, tak po opakovaném podávání.

Distribuce

U člověka je více než 99 % tamsulosinu vázáno na plazmatické proteiny a distribuční objem je malý (asi 0,2 l/kg).

Biotransformace

Tamsulosin má nízký first-pass efekt. Většinu tamsulosinu lze prokázat v plazmě v nezměněné formě. Látka se metabolizuje v játrech.

Ve studiích na potkanech bylo zjištěno, že tamsulosin vyvolává jen slabou indukci jaterních mikrosomálních enzymů.

Metabolity nejsou tak léčivé ani toxické jako účinná látka sama.

Eliminace

Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují hlavně močí, přičemž asi 9% podané dávky se vyloučí v nezměněné formě.

Eliminační poločas tamsulosinu u pacientů je přibližně 10 hodin (pokud se podá po jídle) a 13 hodin za rovnovážného stavu.

5.3.          Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po jednorázovém i opakovaném podání byla sledována u myší, potkanů a psů. Byla také sledována reprodukční toxicita u potkanů, karcinogenita u myší a potkanů, a genotoxicita in vivo a in vitro.

Profil celkové toxicity, zjištěný po podání vysokých dávek tamsulosinu, odpovídá farmakologickému účinku alfa-adrenergních antagonistů.

Změny EKG byly nalezeny po velmi vysokých dávkách u psů. Soudí se však, že tento nález nemá žádný klinický význam. Nebylo zjištěno, že by tamsulosin měl významné genotoxické vlastnosti.

Po expozici tamsulosinu byly zjištěny větší proliferativní změny mléčných žláz u samic potkanů a myší. Tyto nálezy, které snad nepřímo souvisejí s hyperprolaktinemií a objevují se pouze jako následek aplikace velikých dávek, se považují za nevýznamné.

 

6.    FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.          Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

mikrokrystalická celulosa, disperze kopolymeru MA/EA 1:1 30%, polysorbát 80, natrium‑lauryl‑sulfát, triethyl‑citrát, mastek

Tobolka:

želatina, indigokarmín (E 132), oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172).

6.2.          Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3.          Doba použitelnosti

3 roky

6.4.          Zvláštní opatření pro uchovávání

Blistry: Uchovávejte v původním obalu.

Lahvičky: Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou.

6.5.          Druh obalu a obsah balení

Balení v PVC/PE/PVDC/Al blistrech v papírových krabičkách nebo v HDPE lahvičkách s PP bezpečnostním uzávěrem obsahujících 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 nebo 200 tobolek s řízeným uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6.          Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

 

7.    DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Rakousko

 

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/508/05-C

 

9.    DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14.12.2005/2.4.2015

 

10.  DATUM REVIZE TEXTU

14.10.2015

 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Tamsulosin HCl Sandoz 0,4 Prolong

 

 

1.         NÁZEV PŘÍPRAVKU

 

Tamsulosin HCl Sandoz 0,4 Prolong

potahované tablety s prodlouženým uvolňováním

 

 

2.         KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

 

Jedna potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg.

 

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 18,75 mg monohydrátu laktosy.

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

 

 

3.      LÉKOVÁ FORMA

 

Potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním

 

Kulatá, bikonvexní, hnědá potahovaná tableta s vyraženým označením „0,4“ na jedné straně a „SZ“ na druhé straně.

 

 

4.      KLINICKÉ ÚDAJE

 

4.1    Terapeutické indikace

 

Léčba symptomů dolních močových cest (LUTS) na podkladě benigní hyperplázie prostaty (BPH).

 

4.2    Dávkování a způsob podání

 

Dávkování

Užívá se jedna tableta denně nezávisle na jídle.

 

Způsob podání

Perorální podání.

Tableta by měla být spolknuta vcelku a neměla by být drcena ani rozžvýkána, protože by to narušilo prodloužené uvolňování léčivé látky.

 

Zvláštní skupiny pacientů

Renální insuficience: u pacientů s renálním poškozením není nutná úprava dávkování.

Jaterní insuficience: u pacientů s mírnou a středně těžkou nedostatečností jater není třeba upravovat dávku (také viz bod 4.3).

 

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tamsulosinu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1.

 

4.3       Kontraindikace

 

Hypersenzitivita na tamsulosin včetně lékem vyvolaného angioedému nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Anamnéza ortostatické hypotenze.

Těžká jaterní nedostatečnost.

 

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

 

Stejně jako u jiných alfa1-blokátorů může v ojedinělých případech během léčby tamsulosinem dojít ke snížení krevního tlaku a v důsledku toho ve vzácných případech k mdlobám. Při prvních známkách ortostatické hypotenze (závratě, slabost) by si pacient měl sednout nebo ulehnout, dokud symptomy nevymizí.

 

Před zahájením léčby tamsulosinem by pacient měl být vyšetřen k vyloučení přítomnosti jiných stavů, které mohou způsobit podobné symptomy jako benigní hypertrofie prostaty. Před zahájením léčby, a dále v pravidelných intervalech, by se mělo provádět digitální vyšetření konečníku a v případě potřeby stanovení specifického prostatického antigenu (PSA).

 

K léčbě pacientů se závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu méně než 10 ml/min) by mělo být přistupováno s opatrností, protože tito pacienti nebyli studováni.

 

Při operaci šedého zákalu a glaukomu byl u některých pacientů současně nebo dříve léčených tamsulosinem pozorován „syndrom plovoucí duhovky během operace“ („Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ - IFIS, varianta syndromu malé zornice). IFIS může vést ke zvýšeným komplikacím v průběhu operace šedého zákalu. Zahájení léčby tamsulosinem u pacientů, u nichž je plánována operace šedého zákalu nebo glaukomu, se nedoporučuje.

 

Přerušení léčby tamsulosinem 1-2 týdny před operací katarakty nebo glaukomu je považováno za užitečné, nicméně přínos tohoto přerušení nebyl stanoven. IFIS byl zaznamenán i u pacientů, kteří přerušili užívání tamsulosinu delší dobu před operací.

 

Během předoperačního vyšetření by měli oční chirurgové a týmy oftalmologů zjistit, zda pacienti určení k operaci šedého zákalu nebo glaukomu jsou nebo byli léčeni tamsulosinem, aby bylo zajištěno, že budou připravena odpovídající opatření ke zvládnutí IFIS během operace.

 

Přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli tento léčivý přípravek užívat.

 

Tamsulosin se nesmí podávat v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 u pacientů, kteří jsou fenotypicky slabými metabolizátory CYP2D6.

Tamsulosin má být užíván s opatrností v kombinaci se silnými a středně silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5).

 

4.5    Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

 

Interakční studie byly provedeny jen u dospělých osob. Nebyly pozorovány žádné interakce při souběžném podávání tamsulosinu s atenololem, enalaprilem či theofylinem. Souběžné podávání cimetidinu zvyšuje a souběžné podávání furosemidu snižuje koncentraci tamsulosinu v plazmě, protože však koncentrace tamsulosinu zůstává v normálním rozsahu, není třeba měnit dávkování léku.

Za podmínek in vitro ani diazepam, ani propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin, diklofenak, glibenklamid, simvastatin nebo warfarin nemění volnou frakci tamsulosinu v lidské plazmě. Tamsulosin rovněž nemění volné frakce diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu nebo chlormadinonu.

Diklofenak a warfarin však mohou zvýšit rychlost vylučování tamsulosinu.

 

Současné podávání tamsulosinu se silnými inhibitory CYP3A4 může vést ke zvýšené expozici tamsulosinu. Současné podávání s ketokonazolem (známým silným inhibitorem CYP3A4) vedlo k vzestupu AUC a Cmax tamsulosinu 2,8, respektive 2,2násobně. Tamsulosin se nesmí podávat v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory s ohledem na CYP2D6.

Současně se silnými a středně silnými inhibitory CYP3A4 je třeba tamsulosin užívat opatrně.

 

Současné podávání tamsulosin hydrochloridu s paroxetinem, silným inhibitorem CYP2D6, vedlo k 1,3, respektive 1,6násobnému zvýšení Cmax a AUC tamsulosinu, nicméně tyto vzestupy se nepovažují za klinicky významné.

 

Existuje teoretické riziko hypotenzního účinku při souběžném podávání léků, které mohou snižovat krevní tlak, včetně anestetik a jiných antagonistů alfa1-adrenoceptoru.

 

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

 

Tamsulosin není indikován k použití u žen.

V krátkodobých a dlouhodobých klinických studiích s tamsulosinem byly pozorovány poruchy ejakulace. Případy poruchy ejakulace, retrográdní ejakulace a selhání ejakulace byly hlášeny v poregistračním období.

 

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

 

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly prováděny. Pacienti by však měli mít na paměti, že se může objevit únava, rozostřené vidění, závratě a mdloba.

 

4.8      Nežádoucí účinky

 

Tamsulosin, tablety s prodlouženým uvolňováním, byl hodnocen ve dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. Nežádoucí účinky byly většinou mírné a jejich výskyt byl obecně nízký. Nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem byla porucha ejakulace s výskytem u přibližně 2 % pacientů.

 

Nežádoucí účinky zaznamenané u tamsulosinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním či jiné lékové formě byly:

Časté (³1/100 až <1/10), méně časté (³1/1 000 až <1/100), vzácné (³1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000) včetně ojedinělých případů, není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit).

 

Poruchy nervového systému
Časté: závratě (1.3 %)

Méně časté: bolesti hlavy

Vzácné: synkopa

 

Poruchy oka

Není známo: rozmazané vidění ⃰, poruchy zraku ⃰

 

Srdeční poruchy
Méně časté: palpitace

 

Cévní poruchy
Méně časté: ortostatická hypotenze

 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: rinitida

Není známo: epistaxe ⃰

 

Gastrointestinální poruchy
Méně časté: nauzea, zvracení, zácpa, průjem

Není známo: sucho v ústech ⃰

 

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: vyrážka, svědění, kopřivka

Vzácné: angioedém

Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom

Není známo: erythema multiforme ⃰, exfoliativní dermatitida ⃰

 

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: poruchy ejakulace, včetně retrográdní ejakulace a selhání ejakulace

Velmi vzácné: priapismus

 

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: asténie

 

⃰ pozorováno po uvedení na trh

 

Stejně jako u jiných alfa-blokátorů se může vyskytnout rozostřené vidění, sucho v ústech či edém.

Po uvedení na trh byly během operace katarakty a glaukomu v souvislosti s léčbou tamsulosinem zaznamenány případy malé zornice nazývané syndrom interoperativní plovoucí duhovky (IFIS) (viz také bod 4.4).

Zkušenosti po uvedení na trh: Navíc k nežádoucím účinkům uvedeným výše byla v souvislosti s podáváním tamsulosinu zaznamenána fibrilace síní, arytmie, tachykardie a dyspnoe. Vzhledem k tomu, že tyto spontánně hlášené účinky pocházejí z použití po uvedení na trh na celém světě, nelze spolehlivě určit frekvenci výskytu účinků a roli tamsulosinu při jejich vzniku.

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41, Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

 

4.9    Předávkování

 

Příznaky

Předávkování tamsulosinem může vést až k těžkým hypotenzním účinkům. Tyto těžké hypotenzní účinky byly pozorovány v případech s různou mírou předávkování.

Léčba

V případě akutní hypotenze při předávkování je zapotřebí podpora kardiovaskulárního systému. Krevní tlak a srdeční frekvence se může upravit k normálu po ulehnutí pacienta. Pokud ulehnutí nepostačuje, lze podat látky zvyšující objem tekutin v těle, a pokud je to potřeba, podají se vasopresorické látky. Mělo by být zavedeno monitorování renální funkce a nasazena celková podpůrná terapie. Dialýza nebude mít pravděpodobně žádný efekt, protože tamsulosin se silně váže na bílkoviny krevní plazmy. Je možné vyvolat zvracení ke snížení absorpce. Pokud dojde k předávkování velkým množstvím látky, lze použít výplach žaludku, podat aktivní uhlí a osmoticky působící laxativa, jako je síran sodný.

 

5.      FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

 

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

 

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté alfa-adrenoreceptoru

ATC skupina: G04C A02

Přípravky určené pouze k léčbě onemocnění prostaty

 

Mechanismus účinku

Tamsulosin se selektivně a kompetitivně váže na postsynaptické alfa1-adrenoreceptory, zejména podtyp alfa1A, čímž se uvolňují stahy hladkých svalů prostaty, a tím dojde ke snížení tenze.

 

Farmakodynamické účinky

Tamsulosin zvyšuje maximální průtok moči tím, že uvolňuje hladké svaly prostaty a uretry, čímž zmírňuje obstrukci.

Zároveň zlepšuje dráždivé a obstrukční symptomy, ve kterých hraje důležitou roli nestabilita močového měchýře a stahy hladkých svalů v dolních močových cestách. Alfa1-blokátory mohou snížit krevní tlak snížením periferního odporu. Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno žádné snížení krevního tlaku s jakýmkoli klinickým významem.

 

Pediatrická populace

Byla provedena dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u dětí s neurogenním močovým měchýřem, při které byly srovnávány různé dávky tamsulosinu. Celkem 161 dětí (ve věku od 2 do 16 let) bylo randomizováno a léčeno jednou ze tří dávek tamsulosinu (nízká [0,001 až 0,002 mg/kg], střední [0,002 až 0,004 mg/kg] a vysoká [0,004 až 0,008 mg/kg]) a nebo bylo podáno placebo. Jako primární cíl studie byl stanoven počet pacientů, u kterých došlo ke snížení tlaku, při kterém dochází k úniku moči (Leak point pressure LPP) na 40 cm H2O, (stanoveno na základě dvou hodnocení ve stejném dni). Sekundární cíle byly: skutečná a procentuální změna oproti výchozímu LPP, zlepšení nebo stabilizace hydronefrózy a hydroureteru, změny v objemu moči získané katetrizací a dále počet pomočení v době katetrizace (zaznamenáno v katetrizačním deníku). Mezi placebem a jakoukoli ze 3 podaných dávek tamsulosinu nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl, a to jak pro primární, tak i sekundární cíl. Nebyla zaznamenána žádná léčebná odpověď ani na jednu z podaných dávek.

 

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

 

Absorpce

Tamsulosin podávaný ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním je absorbován ze střev a jeho biologická dostupnost činí 55 – 59 %. Konzistentní pomalé uvolňování tamsulosinu se udržuje v celém rozmezí pH v gastrointestinálním traktu s minimální fluktuací během 24 hodin. Rychlost a rozsah absorpce tamsulosinu podávaného ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním není ovlivněn jídlem.

 

Tamsulosin vykazuje lineární kinetiku.

 

Po podání jednotlivé dávky tamsulosinu na lačno dosáhnou plazmatické koncentrace maxima průměrně za 6 hodin. V ustáleném stavu, jehož je dosaženo při opakovaném podání látky do čtvrtého dne, se objevují maximální plazmatické koncentrace po 4 až 6 hodinách, na lačno i po jídle. Maximální plazmatické koncentrace stoupají z přibližně 6 ng/ml po první dávce na 11 ng/ml v ustáleném stavu.

 

V důsledku prodlouženého uvolňování tamsulosinu se minimální hodnoty plazmatické koncentrace pohybují na 40 % maximální koncentrace, a to jak na lačno, tak po jídle.

 

U plazmatických hladin po jednorázovém i opakovaném podání existují značné individuální rozdíly.

 

Distribuce

U mužů se tamsulosin přibližně z 99 % váže na bílkoviny krevní plazmy a jeho distribuční objem je malý (přibližně 0,2 l/kg).

 

Biotransformace

Tamsulosin má malý efekt prvního průchodu látky a metabolizuje se pomalu. Většina tamsulosinu je přítomna v plazmě v nezměněné formě. Tamsulosin se metabolizuje v játrech.

U potkanů nebyla indukce mikrosomálních jaterních enzymů vyvolaná tamsulosinem prakticky pozorována.

 

Žádný z metabolitů není aktivnější než základní látka.

 

Eliminace

Tamsulosin a jeho metabolity jsou vylučovány zejména močí. Odhaduje se, že přibližně 4 - 6 % podané dávky ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním se vylučuje v nezměněné podobě.

 

Po jednorázové dávce tamsulosinu je eliminační poločas asi 19 hodin a v ustáleném stavu asi 15 hodin.

 

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

 

Toxicita po jediné dávce a mnohonásobném podání byla zkoumána na myších, potkanech a psech. Reprodukční toxicita byla zkoumána na potkanech, karcinogenita na myších a potkanech a genotoxicita in vivo a in vitro.

 

Běžný profil toxicity zjištěný při vysokých dávkách tamsulosinu je ekvivalentní se známým farmakologickým účinkem spojeným s blokátory alfa-adrenergních receptorů. U psů byly po velmi vysokých dávkách zjištěny změny v hodnotách EKG. Nicméně nepředpokládá se, že by toto zjištění bylo klinicky významné. U tamsulosinu nebyly nalezeny žádné významné genotoxické vlastnosti.

 

U samic potkanů a myší byly při jejich vystavení tamsulosinu zjištěny větší proliferační změny v mléčných žlázách. Tato zjištění byla patrně spojena s hyperprolaktinémií a vyskytla se pouze při vysokých dávkách a jsou pokládána za klinicky nevýznamná.

 

 

6.      FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

 

6.1    Seznam pomocných látek

 

Jádro tablety:

Mikrokrystalická celulosa

Hyprolosa

Monohydrát laktosy

Polyethylenoxid

Butylhydroxytoluen

Magnesium-stearát

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

 

Potahová vrstva:

Hypromelosa

Hyprolosa

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E 171)

Mastek

Chinolinová žluť (E 104)

Karmín (E 120)

Černý oxid železitý (E 172)

 

6.2    Inkompatibility

 

Neuplatňuje se.

 

6.3    Doba použitelnosti

 

2 roky

 

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

 

Uchovávejte v původním obalu.

6.5       Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistry.

Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 80, 90, 100 a 200 potahovaných tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

 

Žádné zvláštní požadavky.

 

 

7.      DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

 

Sandoz s.r.o., Česká republika

 

8.      REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/415/11-C

 

9.      DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.6.2011

 

 

10.      DATUM REVIZE TEXTU

7.9.2015

 

 

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Sildenafil Sandoz 50 mg, Sildenafil Sandoz 100 mg

 

1.         NÁZEV PŘÍPRAVKU

 

Sildenafil Sandoz 50 mg

Sildenafil Sandoz 100 mg

tablety

 

2.         KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

 

Sildenafil Sandoz 50 mg                                                                                                                    Jedna tableta obsahuje sildenafilum 50 mg (ve formě sildenafili citras).

Sildenafil Sandoz 100 mg                                                                                                                  Jedna tableta obsahuje sildenafilum 100 mg (ve formě sildenafili citras)

 

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

 

3.         LÉKOVÁ FORMA

 

Tableta

 

 

Sildenafil Sandoz 50 mg je světle modrá, kulatá, jemně tečkovaná tableta s křížovou dělicí rýhou na jedné straně a s označením „50“ na druhé straně.

Tabletu lze dělit na čtyři stejné čtvrtiny.

V dávkování je zahrnuté pouze použití celé tablety nebo dvou čtvrtin tablety.

 

 

Sildenafil Sandoz 100 mg je světle modrá, kulatá, jemně tečkovaná tableta s křížovou dělicí rýhou na obou stranách a s označením „100“ na jedné straně.

Tabletu lze dělit na čtyři stejné čtvrtiny.

 

4.         KLINICKÉ ÚDAJE

 

4.1       Terapeutické indikace

 

Sildenafil je indikován k léčbě erektilní dysfunkce u dospělých mužů, pod kterou rozumíme neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.

 

Pro dosažení účinku sildenafilu je nezbytná sexuální stimulace.

 

4.2       Dávkování a způsob podání

 

Dávkování

 

Použití u dospělých

Doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuálním stykem. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená frekvence dávkování je jednou denně. Jestliže se sildenafil užije spolu s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání s podáním nalačno (viz bod 5.2).

 

Zvláštní populace

 

Starší osoby

U starších pacientů (≥ 65 let) nejsou nutné úpravy dávkování.

 

Porucha funkce ledvin

Doporučené dávkování uvedené v „Použití u dospělých“ platí i u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (kreatininová clearance = 30 - 80 ml/min).

 

Protože clearance sildenafilu je u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin snížena (kreatininová clearance < 30 ml/min), je třeba zvážit podávání dávky 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti se v případě potřeby může dávka postupně zvýšit na 50 mg až 100 mg.

 

Porucha funkce jater

Protože clearance sildenafilu je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater snížena (např. při cirhóze), je třeba zvážit podávání dávky 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti se v případě potřeby může dávka postupně zvýšit na 50 mg  až 100 mg.

 

Pediatrická populace

U osob mladších 18 let není sildenafil indikován.

 

Použití u pacientů užívajících i jiné léčivé přípravky

S výjimkou ritonaviru, při jehož podávání se současné užívání sildenafilu nedoporučuje (viz bod 4.4), je třeba u pacientů léčených současně inhibitory CYP3A4 zvážit počáteční dávku 25 mg (viz bod 4.5).

 

Před zahájením léčby sildenafilem by pacienti léčení alfa-blokátory měli být na této léčbě stabilizováni, z důvodu minimalizace možného rozvoje posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4 a 4.5).

 

Způsob podání

 

Perorální podání

 

4.3       Kontraindikace

 

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

 

Ve shodě se známými účinky na řetězec metabolických reakcí oxidu dusnatého/cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) (viz bod 5.1) bylo zjištěno, že sildenafil potencuje hypotenzivní účinky nitrátů, a současné podávání spolu s donátory oxidu dusnatého (např. s isoamyl-nitritem) anebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno.

 

Současné podávání PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je

riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod

4.5).

 

Látky pro terapii erektilní dysfunkce, včetně sildenafilu, se nemají podávat mužům, kterým se sexuální aktivita nedoporučuje (např. pacientům s těžkými kardiovaskulárními poruchami, jako je nestabilní angina pectoris nebo těžké srdeční selhání).

 

Sildenafil je kontraindikován u pacientů s jednostrannou ztrátou zraku pro nearteritickou přední ischemickou neuropatii zrakového nervu (NAION, non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy) a to bez ohledu na to, zda vznik této poruchy souvisel anebo nesouvisel s předchozí expozicí inhibitoru PDE5 (viz bod 4.4).

 

Bezpečnost sildenafilu nebyla sledována v následujících podskupinách pacientů a jeho použití u nich je proto kontraindikováno: těžká porucha funkce jater, hypotenze (krevní tlak < 90/50 mm Hg), nedávná cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu v anamnéze, a známé hereditární poruchy sítnice, např. retinitis pigmentosa (menší poddíl těchto pacientů trpí genetickou poruchou fosfodiesterázy v sítnici).  

 

4.4       Zvláštní upozornění a opatření pro použití

 

Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u nemocného zjistit anamnézu a provést fyzikální vyšetření dříve, než je zvažována farmakologická léčba.

Kardiovaskulární rizikové faktory

Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce musí lékař posoudit kardiovaskulární funkce pacienta, protože existuje určitý stupeň kardiálního rizika ve spojení se sexuální aktivitou. Sildenafil má vazodilatační vlastnosti, což vede k mírným a přechodným poklesům krevního tlaku (viz bod 5.1). Před předepsáním sildenafilu mají lékaři pečlivě uvážit, zda by jejich pacienti s určitými základními onemocněními mohli být nepříznivě ovlivněni těmito vazodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou. K pacientům se zvýšenou vnímavostí na vazodilatátory patří pacienti s obstrukcí odtoku z levé komory (např. se stenózou aorty, s hypertrofickou obstruktivní kardiomyopatií) anebo pacienti trpící vzácným syndromem mnohočetné systémové atrofie, který se projevuje těžkou poruchou autonomní regulace krevního tlaku.

 

Sildenafil potencuje hypotenzivní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

 

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, cerebrovaskulární hemoragie, přechodného ischemického záchvatu, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s užitím sildenafilu. Většina těchto pacientů, nikoli však všichni, trpěli již předtím rizikovými kardiovaskulárními faktory. Bylo hlášeno, že mnoho příhod nastalo v průběhu sexuálního styku anebo těsně po něm, a o malém množství příhod bylo hlášeno, že vznikly krátce po užití sildenafilu bez sexuální aktivity. Není možné určit, zda tyto příhody jsou v přímé závislosti na těchto faktorech anebo na faktorech jiných.

 

Priapismus

 

Přípravky pro léčbu erektilní dysfunkce včetně sildenafilu je třeba používat opatrně u pacientů s anatomickou deformací penisu (např. angulace, kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba), anebo u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (např. srpkovitá anémie, mnohočetný myelom nebo leukémie).

 

Při použití sildenafilu po uvedení přípravku na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus.

V případě erekce, která přetrvává déle než 4 hodiny, by měl pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Pokud není priapismus okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence.

 

Současné použití s jinými inhibitory PDE5 či jinými typy léčby erektilní dysfunkce

 

Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými přípravky na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil či s jinými léčbami erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Proto se použití takových kombinací nedoporučuje.

 

Vliv na zrak

 

Případy poruch zraku byly spontánně hlášeny v souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 (viz bod 4.8). Případy nearteriální přední optické ischemické neuropatie (NAION), vzácného stavu, byly hlášeny spontánně i v observační studii v souvislosti s užitím sildenafilu a jiných PDE5 inhibitorů (viz bod 4.8). Pacienti by měli být poučeni, aby v případě náhlé poruchy zraku přestali sildenafil užívat a neprodleně se poradili s lékařem (viz bod 4.3).

 

Současné užívání s ritonavirem

 

Současné podávání sildenafilu s ritonavirem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

 

Současné užívání s alfa-blokátory

 

Doporučuje se opatrnost, jestliže se sildenafil podává pacientům, kteří užívají alfa-sympatolytika, protože u malého počtu citlivých pacientů může současné podávání vyvolat symptomatickou hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se nejpravděpodobněji objeví do 4 hodin po podání sildenafilu. Aby se minimalizovala pravděpodobnost vzniku posturální hypotenze, má být pacient užívající alfa-sympatolytika hemodynamicky stabilizován již před zahájením léčby sildenafilem. Je třeba zvážit zahájení terapie sildenafilem dávkou 25 mg (viz bod 4.2).  Mimoto musí lékař pacienta poučit, co má dělat, objeví-li se příznaky posturální hypotenze.

 

Účinek na srážlivost krve

 

Studie s lidskými krevními destičkami ukazují, že sildenafil potencuje antiagregační účinek nitroprussidu sodného in vitro. Nejsou k dispozici informace o bezpečnosti podávání sildenafilu pacientům s krvácivými poruchami anebo s aktivním peptickým vředem. Proto je podávání sildenafilu těmto pacientům nutné pečlivě uvážit.

                         

Ženy

 

Sildenafil není indikován pro použití u žen.

 

4.5       Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

 

Účinky jiných přípravků na sildenafil

 

Studie in vitro

Metabolismus sildenafilu je v zásadě zprostředkován hlavně izoformami 3A4 (hlavní cesta) a  2C9 (vedlejší cesta) cytochromu  P450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

 

Studie in vivo

Populační farmakokinetické analýzy údajů z klinických studií prokázaly snížení clearance sildenafilu, pokud se podával společně s inhibitory CYP3A4 (jako je např. ketokonazol, erythromycin, cimetidin). Ačkoli u těchto pacientů nebyla pozorována zvýšená incidence nežádoucích účinků, je třeba uvážit zahajovací dávku 25 mg, jestliže se sildenafil podává  spolu s inhibitory CYP3A4.

 

Současné podávání inhibitoru HIV-proteázy ritonaviru, vysoce účinného inhibitoru P450, za stabilizované hladiny (při 500 mg 2krát denně) se sildenafilem (100 mg jednorázově) zvýšilo o 300 % (čtyřnásobně) Cmax sildenafilu, a o 1000 % (jedenáctinásobně) zvýšilo plazmatickou AUC sildenafilu. Za 24 hodin byly hladiny sildenafilu v plazmě stále zhruba 200 ng/ml, ve srovnání přibližně 5 ng/ml, pokud se sildenafil podal samotný. To odpovídá výrazným účinkům ritonaviru na širokou škálu substrátů P450. Sildenafil neovlivnil farmakokinetiku ritonaviru. Na základě těchto farmakokinetických výsledků se současné podávání sildenafilu s ritonavirem nedoporučuje (viz bod 4.4) a rozhodně nesmí maximální dávka sildenafilu v žádném případě přesáhnout 25 mg v průběhu 48 hodin.

 

Současné podávání inhibitoru HIV-proteázy sachinaviru, inhibitoru CYP3A4, za stabilizované hladiny (1200 mg třikrát denně) se sildenafilem (100 mg jednorázově) vyvolalo zvýšení Cmax sildenafilu o 140 % a zvýšení AUC sildenafilu o 210 %. Sildenafil neovlivnil farmakokinetiku sachinaviru (viz bod 4.2). Lze očekávat, že silnější inhibitory CYP3A4, např. ketokenazol a itrakonazol budou mít větší účinky.

 

Jestliže se sildenafil v dávce 100 mg podal jednorázově společně s erythromycinem, středně silným inhibitorem CYP3A4 za stabilizované hladiny (500 mg 2krát denně, po 5 dní), zvýšila se systémová expozice sildenafilu (AUC)  o 182 %. U normálních zdravých mužských dobrovolníků nebyl prokázán účinek azithromycinu (500 mg denně po 3 dny) na AUC, Cmax, tmax, eliminační konstantu nebo následný poločas sildenafilu anebo jeho hlavního cirkulujícího metabolitu. Cimetidin (800 mg), inhibitor cytochromu P450, a nespecifický inhibitor CYP3A4 vyvolal při současném podávání se sildenafilem (50 mg) zdravým dobrovolníkům zvýšení koncentrací sildenafilu v plazmě o 56 %.

 

Grapefruitová šťáva je slabý inhibitor metabolismu izoenzymu CYP3A4 ve střevní stěně, a může vyvolat mírná zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

 

Jednorázové dávky antacida (hydroxidu hořečnatého/hydroxidu hlinitého) neovlivnily biologickou dostupnost sildenafilu.

 

Ačkoli specifické studie interakcí nebyly provedeny pro všechny přípravky, populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek současné léčby jinými přípravky na farmakokinetiku sildenafilu při seskupení sledovaných léčiv jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin), inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková diuretika a diuretika šetřící draslík, ACE inhibitory, blokátory vápníkových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů anebo induktory metabolismu CYP450 (např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg 2x denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg 3x denně) k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při souběžném podání se silnými induktory CYP3A4 jako je rifampicin, očekávat větší snížení plazmatických koncentraci sildenafilu.

 

Nikorandil je sloučenina nitrátu a aktivátoru draslíkového kanálu. Vzhledem k obsahu nitrátové komponenty má potenciál vést k vážným interakcím se sildenafilem.

 

Účinek sildenafilu na jiné přípravky

 

Studie in vitro

Sildenafil je slabý inhibitor cytochromu P450, a to izoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 (IC50>150 μM). Nalezené vrcholové plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 1 μM po doporučených dávkách naznačují, že je nepravděpodobné, že by sildenafil změnil clearance substrátů těchto izoenzymů.

 

 

Nejsou k dispozici údaje o interakci sildenafilu a nespecifických inhibitorů fosfodiesterázy jako např. s theofylinem nebo dipyridamolem.

 

Studie in vivo

 

V souladu se známými účinky na řetězec metabolických reakcí oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1) bylo zjištěno, že sildenafil potencuje hypotenzní účinky nitrátů, a jeho současné podávání s donory oxidu dusnatého nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

Riocigvát: Předklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když

byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát

zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický

účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je

kontraindikováno (viz bod 4.3).

 

Současné podávání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-sympatolytika může vyvolat u malého počtu vnímavých jedinců symptomatickou hypotenzi. Ta se nejpravděpodobněji objeví do 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech specifických interakčních studiích bylo alfa-sympatolytikum doxazosin (4 mg a 8 mg) současně se sildenafilem (25 mg, 50 mg nebo 100 mg) podáno pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), stabilizovaným léčbou doxazosinem. V těchto studovaných souborech byly pozorovány průměrné hodnoty dodatečného snížení krevního tlaku vleže 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg a 8/4 mm Hg, a průměrné hodnoty dodatečného snížení krevního tlaku vestoje 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg a 4/5 mm Hg. Jestliže se sildenafil a doxazosin podávaly současně pacientům stabilizovaným na doxazosinu, objevily se s malou frekvencí údaje o pacientech se symptomatickou posturální hypotenzí. Tato hlášení zahrnovala závratě a točení hlavy, ale nikoli synkopu.

 

Nebyly zjištěny významné interakce při současném podávání sildenafilu (50 mg) s látkami tolbutamidem (250 mg) nebo warfarinem (40 mg), které jsou obě metabolizovány působením CYP2C9.

 

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení doby krvácení vyvolané acetylsalicylovou kyselinou (150 mg).

 

Sildenafil (50 mg) nepotencoval hypotenzní účinky alkoholu u zdravých dobrovolníků s průměrnými maximálními hodnotami alkoholu v krvi 80 mg/dl.

 

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv se neukázaly rozdíly profilů nežádoucích účinků u pacientů užívajících současně sildenafil oproti pacientům, kteří dostávali placebo: diuretika, beta-sympatolytika, ACE inhibitory, antagonisté angiotensinu II, antihypertenzní přípravky (vazodilatační a centrálně působící), blokátory adrenergních neuronů, blokátory vápníkových kanálů a alfa-sympatolytika. Ve specifické interakční studii, kdy sildenafil (100 mg) byl podáván spolu s amlodipinem hypertonikům, bylo zjištěno dodatečné snížení systolického krevního tlaku vleže o 8 mm Hg. Odpovídající dodatečné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mm Hg. Tato snížení krevního tlaku byla podobná jako snížení zjištěná po podání sildenafilu samotného zdravým dobrovolníkům (viz bod 5.1).

 

Sildenafil (100 mg) neovlivnil farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV-proteázy sakvinaviru a ritonaviru, které jsou oba substráty izoenzymu CYP3A4.

 

U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3x denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst Cmax bosentanu.

 

4.6       Fertilita, těhotenství a kojení

 

Sildenafil není indikován pro použití u žen.

 

Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.

 

Po perorálním podání sildenafilu nebyly nalezeny relevantní nežádoucí účinky v reprodukčních studiích u potkanů a králíků.

 

Nebyl zjištěn žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jediné 100 mg perorální dávce sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

 

4.7       Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

 

O účincích na schopnost řídit dopravní prostředek a obsluhovat stroje nebyly provedeny žádné studie.

 

Protože v klinických studiích se sildenafilem byly hlášeny závratě a poruchy vidění, je třeba, aby pacient znal své reakce na sildenafil dříve, než bude řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

 

4.8       Nežádoucí účinky                

 

Souhrn bezpečnostního profilu

 

Bezpečnostní profil sildenafilu je založen na údajích o 9570 pacientech, v 74 dvojitě zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky v klinických studiích u sildenafilem léčených pacientů byly bolesti hlavy, návaly, dyspepsie, zduření nosní sliznice, závratě, pocit na zvracení, nával horka, poruchy vidění, cyanopsie a rozmazané vidění.

 

V postmarketingovém sledování byly shromážděny údaje o nežádoucích účincích, pokrývající časový úsek >10 let. Protože držiteli rozhodnutí o registraci nebyly ohlášeny všechny nežádoucí účinky a protože nebyly zařazeny do databáze, není možné spolehlivě určit jejich frekvenci.

 

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

 

 Z klinického hlediska významné nežádoucí účinky, které se objevily v klinických studiích s incidencí vyšší než u placeba, jsou uvedeny v tabulce podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu [velmi časté ( ≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)].

 

 

 

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle závažnosti.

 

Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s větší frekvencí než u placeba v kontrolovaných klinických studiích, a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené v průběhu postmarketingového sledování.

 

Třída            orgánových  systémů

Velmi             časté                  (≥ 1/10)                    

Časté                            (≥1/100 až < 1/10)

Méně časté   (≥1/1000 až <   1/100)

Vzácné (≥  1/10000 až <       1/1000

Infekce a infestace

 

 

Rinitida

 

Poruchy imunitního systému

 

 

Hypersenzitivita

 

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Závrať

Somnolence, hypestezie

Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, záchvat*, opakovaný záchvat*, synkopa

Poruchy oka

 

Změny barevného vidění**, poruchy vidění, rozmazané vidění

Poruchy slzení***, bolest oka, fotofobie, fotopsie, oční hyperemie, zraková percepce jasu, konjunktivitida

Nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu (NAION)*, retinální cévní okluze*, retinální krvácení, arteriosklerotická retinopatie, porucha sítnice, glaukom, defekt zorného pole, diplopie, snížená zraková ostrost, myopie, astenopie, sklivcové zákalky, porucha duhovky, mydriáza, halo efekt, edém oka, otok oka, porucha oka, hyperemie spojivky, podráždění oka, abnormální pocit v oku, edém očního víčka, změny zabarvení skléry

 

 

Poruchy ucha a labyrintu

 

 

 

Vertigo, tinnitus

 

Hluchota

Srdeční poruchy

 

 

Tachykardie, palpitace

Náhlá srdeční smrt*, infarkt myokardu, komorová arytmie*, atriální fibrilace, nestabilní angina pectoris

Cévní poruchy

 

Zrudnutí, nával horka

Hypertenze, hypotenze

 

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

 

Zduření nosní sliznice

Epistaxe, zduření vedlejší nosní dutiny

Pocit stažení hrdla, otok nosní sliznice, suchost v nose

Gastrointestinální poruchy

 

Nevolnost, dyspepsie

Refluxní choroba jícnu, zvracení, bolest horní poloviny břicha, sucho v ústech

Orální hypestezie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

 

 

Vyrážka

Stevens-Johnsonův syndrom (SJS)*, toxická epidermální nekrolýza (TEN)*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

 

 

Myalgie, bolest v končetině

 

Poruchy ledvin a močových cest

 

 

Hematurie

 

Poruchy reprodukčního systému a prsu

 

 

 

Krvácení z penisu, priapismus*, hematospermie, zvýšená erekce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

 

 

Bolest na hrudi, únava, pocit horka

Podrážděnost

Vyšetření

 

 

Zvýšená srdeční frekvence

 

*Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh

**Distorze barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie

***Poruchy slzení: suché oko, porucha slzení a zvýšené slzení

 

 

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinekwww.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

 

4.9       Předávkování

 

Ve studiích s jednorázovým podáním dávek až 800 mg sildenafilu dobrovolníkům byly nežádoucí účinky podobné jako po dávkách nižších, ale jejich incidence a závažnost byla zvýšena. Dávky 200 mg nezvýšily účinek látky, ale zvýšily incidenci nežádoucích účinků (bolesti hlavy, zrudnutí, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porucha vidění).

 

Při předávkování je třeba použít standardní podpůrná opatření podle potřeby. Nedá se očekávat, že by renální dialýza urychlila clearance sildenafilu, protože ten se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny a nevylučuje se močí.

 

 

5.         FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

 

5.1       Farmakodynamické vlastnosti

 

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva používaná při poruchách erekce

ATC kód: G04B  E03

 

Mechanizmus účinku

 

Sildenafil je perorální přípravek k léčbě erektilní dysfunkce. Za přirozených podmínek, tj. se sexuální stimulací, obnovuje porušenou erektilní funkci tím, že zvyšuje přítok krve do penisu.

 

Fyziologický mechanismus odpovědný za erekci penisu zahrnuje uvolnění oxidu dusnatého (NO) v corpus cavernosum v průběhu sexuální stimulace. Oxid dusnatý pak aktivuje enzym guanylátcyklázu; což má za následek zvýšení hladin cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), který vyvolá relaxaci hladkého svalstva v corpus cavernosum a umožní přítok krve.

 

Sildenafil je silný a selektivní inhibitor fosfodiesterázy specifické pro cGMP, fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus cavernosum, kde je PDE 5 odpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na erekci. Sildenafil nemá přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, ale významně zvyšuje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci metabolické cesty NO/cGMP, jak je tomu při sexuální stimulaci, vede inhibice PDE5 vyvolaná sildenafilem ke zvýšení hladin cGMP v corpus cavernosum. Proto je nutná sexuální stimulace, aby sildenafil mohl vyvolat požadované příznivé farmakologické účinky.

 

Farmakodynamické účinky

 

Studie in vitro ukázaly, že sildenafil působí selektivně na PDE5, která je spjata s erekcí. Účinek sildenafilu je vyšší na PDE5 než na jiné známé fosfodiesterázy. Sildenafil má 10násobně vyšší selektivitu k PDE 5 než k PDE6, která se účastní fototransdukčních dějů v sítnici. V maximálních doporučených dávkách má 80násobně vyšší selektivitu k PDE 5 než k PDE1, a více než 700násobně vyšší k PDE 5 než k PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Zejména má sildenafil více než 4000násobně vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE3, izoformě fosfodiesterázy specifické pro cAMP, účastnící se kontroly srdeční kontraktility.

 

Klinická účinnost a bezpečnost

 

Dvě klinické studie byly specificky zaměřeny na zjištění časového rozmezí po podání, během kterého sildenafil může vyvolat erekci, jako odpověď na sexuální stimulaci. Ve studii s falopletysmografií (RigiScan) u pacientů nalačno byl medián času od podání sildenafilu do nástupu účinku u pacientů, u nichž se dostavila erekce se 60% rigiditou (dostačující pro sexuální styk), 25 minut (v rozsahu 12-37 minut). V další RigiScan studii byl sildenafil stále ještě schopen vyvolat erekci jako odpověď na sexuální stimulaci za 4-5 hodin po podání.

 

Sildenafil vyvolá mírná a přechodná snížení krevního tlaku, která ve většině případů nemají klinické dopady. Průměrné maximální snížení systolického tlaku vleže po 100 mg perorálně podaného sildenafilu bylo 8,4 mm Hg. Odpovídající změna diastolického tlaku vleže byla 5,5 mm Hg. Tyto poklesy krevního tlaku odpovídají vazodilatačním účinkům sildenafilu vyvolanými pravděpodobně zvýšenými hladinami cGMP v hladkém svalstvu cév. Jednorázové perorální dávky sildenafilu až do 100 mg zdravým dobrovolníkům nemělo klinicky významné účinky na EKG.

 

Ve studii hemodynamických účinků jednorázově podané perorální dávky 100 mg sildenafilu 14 pacientům s těžkou ischemickou chorobou srdeční (ICHS) (>70% stenóza nejméně jedné koronární arterie), se systolický a diastolický tlak v klidu snížily průměrně o 7% resp. 6% ve srovnání s výchozí hodnotou. Průměrný systolický tlak v plicnici se snížil o 9 %. Nebyl prokázán účinek sildenafilu na srdeční výdej a sildenafil nezhoršil průtok krve zúženými koronárními artériemi.

 

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující odpověď na tělesnou zátěž u

144 pacientů s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčbu (kromě nitrátů), nebyly při srovnání sildenafilu a placeba prokázány klinicky významné rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.

 

Mírné a přechodné rozdíly rozlišování barev (modrá/zelená) byly u některých osob zjištěny  Farnsworthovým-Munsellovým testem barev za jednu hodinu po dávce 100 mg, přičemž za 2 hodiny po podání již účinky zjištěny nebyly. Má se za to, že mechanismus této změny rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se účastní fototransdukční kaskády v sítnici. Sildenafil neovlivňuje ostrost zraku ani rozlišení kontrastu. V malé placebem kontrolované studii u pacientů s dokumentovanou ranou fází makulární degenerace podmíněnou věkem (n = 9) sildenafil (jednorázově 100 mg) nevyvolal významné změny provedených testů vidění (ostrost vidění, Amslerova mřížka, rozlišování barev simulující světla na semaforu, Humphreyův perimetr a fotostres).

 

U zdravých dobrovolníků sildenafil v jednotlivých perorálních dávkách 100 mg neovlivnil motilitu ani morfologii spermií (viz bod 4.6).

 

Další informace o klinických studiích

V klinických studiích byl sildenafil podáván více než 8000 pacientům ve věku 19-87 let. Zastoupeny byly následující skupiny pacientů: starší pacienti (19,9%), pacienti s hypertenzí (30,9%), pacienti s diabetes mellitus (20,3%), pacienti s ischemickou chorobou srdeční (5,8%), s hyperlipidémií (19,8%), s poškozením míchy (0,6%), s depresí (5,2%), po transuretrální resekci prostaty (3,7%), po radikální prostatektomii (3,3%). Nedostatečně reprezentovány anebo vyřazeny z klinických studií byly následující skupiny: pacienti po operaci pánve, pacienti po radioterapii, pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater, pacienti s některými kardiovaskulárními potížemi (viz bod 4.3).

 

Za použití fixních dávek byly podíly pacientů, uvádějících, že terapie zlepšila jejich erekci: 62% (25 mg), 74% (50 mg) a 82% (100 mg) ve srovnání s 25% po placebu. V kontrolovaných klinických studiích byl podíl přerušení léčby zavinění pro nesnášenlivost sildenafilu nízký a podobný jako po placebu. Při shrnutí všech studií byl podíl pacientů uvádějících zlepšení po sildenafilu tento: psychogenní erektilní dysfunkce (84%), smíšená erektilní dysfunkce (77%), organická erektilní dysfunkce (68%), starší pacienti (67%), diabetici (59%), ischemická choroba srdeční (69%), hypertenze (68%), transuretrální resekce prostaty (61%), radikální prostatektomie (43%), poškození míchy (83%), deprese (75%). Bezpečnost a účinnost sildenafilu se v dlouhodobých studiích udržely.

                                                       

Pediatrická populace


Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií sildenafilu u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu erektilní dysfunkce. Viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí.

 

5.2       Farmakokinetické vlastnosti

 

Absorpce

 

Sildenafil se rychle absorbuje. Maximální pozorované koncentrace v plazmě jsou dosaženy za 30 - 120 minut (medián 60 minut) po perorálním podání nalačno. Průměrná absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je 41% (rozsah 25 - 63%). Po perorálním podávání sildenafilu se AUC i Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučeného dávkování (25 - 100 mg).

 

Jestliže se sildenafil užije spolu s jídlem, rychlost absorpce se snižuje s průměrným odkladem tmax o 60 minut a s průměrným snížením Cmax o 29%.

 

Distribuce

 

Průměrný distribuční objem při vyrovnané hladině (Vd) sildenafilu je 105 litrů, což svědčí pro distribuci do tkání. Po jednorázovém podání 100 mg je průměrná maximální celková plazmatická koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40%). Protože sildenafil (a jeho hlavní cirkulující N-demetylovaný metabolit) je z 96% vázán na plazmatické proteiny, vyplývá z toho průměrná maximální plazmatická koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nmol/l). Vazba na proteiny nezávisí na celkové koncentraci látky.

 

U zdravých dobrovolníků, kteří užili sildenafil (100 mg jednorázově), méně než 0,0002% (průměrně 188 ng) podané dávky bylo přítomno v ejakulátu za 90 minut po podání.

 

Biotransformace

 

Sildenafil se metabolizuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních izoenzymů CYP3A4 (hlavní metabolická cesta) a CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit vzniká N-demetylací sildenafilu. Profil selektivity tohoto metabolitu vůči fosfodiesteráze je podobný jako u sildenafilu a in vitro potence vůči PDE5 je přibližně 50% ve srovnání s mateřskou látkou.  Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu jsou přibližně 40% ve srovnání se sildenafilem. N-demetylmetabolit se dále metabolizuje s terminálním poločasem 4 hodiny.

 

Eliminace

 

Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/h s výsledným poločasem terminální fáze 3 - 5 h. Jak po perorálním, tak po intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů přednostně stolicí (přibližně 80% perorálně podané dávky), z menší části pak močí (přibližně 13% podané dávky).

 

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

 

Starší pacienti

Starší zdraví dobrovolníci (65 let nebo starší) měli sníženou clearance sildenafilu, což vedlo ke zvýšení plazmatických koncentrací sildenafilu a aktivního N-demetylmetabolitu přibližně o 90% ve srovnání s koncentracemi nalezenými u mladších dobrovolníků (18 - 45 let). Věkem podmíněné rozdíly vazby na bílkoviny způsobily, že příslušné zvýšení koncentrace volného sildenafilu v plazmě bylo přibližně 40%.

 

Porucha funkce ledvin

U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (s kreatininovou clearance 30 - 80 ml/min), nebyla farmakokinetika sildenafilu změněna po jednorázovém perorálním podání 50 mg. Průměrné AUC a Cmax N-demetylmetabolitu se zvýšily až o 126 %, resp. až o 73 %, ve srovnání s dobrovolníky odpovídajícího stáří, ale bez poruchy funkce ledvin. Vzhledem k vysoké mezisubjektové variabilitě však tyto rozdíly nebyly statisticky významné. U dobrovolníků s těžkou poruchou funkce ledvin (kreatininová clearance <30 ml/min) byla clearance sildenafilu snížena, což vedlo k průměrným zvýšením AUC o 100% a Cmax o 88% ve srovnání s dobrovolníky odpovídajícího věku, ale bez poruchy funkce ledvin. Mimoto byly hodnoty AUC a Cmax N-demetylmetabolitu významně zvýšeny o 200 % resp. 79 %.

 

Porucha funkce jater

U dobrovolníků s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou (třída A a B dle Childa-Pugha) byla clerance sildenafilu snížena, což vyvolalo zvýšení AUC (o 84%) a Cmax (o 47%) ve srovnání s dobrovolníky odpovídajícího věku, ale bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sildenafilu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater studována nebyla.

 

5.3       Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

 

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání, genotoxicity, kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

 

6.         FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

 

6.1       Seznam pomocných látek

 

Hydrogenfosforečnan vápenatý

Mikrokrystalická celulosa

Kopovidon

Sodná sůl kroskarmelosy

Magnesium-stearát

Sodná sůl sacharinu

Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

 

6.2       Inkompatibility

 

Neuplatňuje se.

 

6.3       Doba použitelnosti

 

3 roky.

 

6.4       Zvláštní opatření pro uchovávání

 

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

 

6.5       Druh obalu a obsah balení

 

Aclar/Al blistr.

 

Velikosti balení

1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 nebo 28 tablet.

 

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

 

6.6       Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

 

Žádné zvláštní požadavky.

 

7.         DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

 

Sandoz s.r.o., Česká republika

 

8.         REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

 

Sildenafil Sandoz 50 mg:       83/830/09-C

Sildenafil Sandoz 100 mg:     83/831/09-C

 

9.         DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

 

Datum první registrace: 2.12.2009

Datum posledního prodloužení: 13.6.2014

 

10.       DATUM REVIZE TEXTU

 

7.7.2016